アレクサンデル６世は毒を盛られるが、奇跡的に一命を取り留める。 謀ったのはデッラ・ローヴェレで、捕まるが逃亡してしまう。 スフォルツァ家の宿敵、カテリーナとの戦いがメインとなり、チェーザレの刺客ミケロットの暗躍、チェーザレとルクレッツィアの禁断の恋などが描かれる。 最終シーズンらしいが、ボルジア家の末路は分からないままで終わる。