ボストンの沖合いに浮かぶ孤島シャッターアイランド。そこには、精神を病んだ犯罪者を収容するアッシュクリフ病院があった。1954年9月、連邦保安官のテディ・ダニエルズ(レオナルド・ディカプリオ)は、相棒のチャック(マーク・ラファロ)と共にこの島を訪れる。目的は、女性患者失踪事件の捜査。レイチェル・ソランド(エミリー・モーティマー)という犯罪者が前夜、鍵のかかった病室から消えてしまったのだ。行方を追う唯一の手がかりは、“4の法則”という暗号が記された意味不明な一枚の紙。病院長ジョン・コーリー(ベン・キングズレー)から事情を聞いたテディとチャックは、休暇で島を離れたドクター・シーハンが事件に関与していると推測、聞き込みを開始する。だが、患者からはレディスどころか、レイチェルについても何の手がかりも得られない。“4の法則”は一体何を意味するのか?深まっていく一方の謎。果たしてテディは目的を果たし、この島から脱出できるのか!?
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