全米中を震撼させたバッファロー・ビル事件から10年。ヴァージニアで勤務についていたFBI捜査官のクラリス・スターリング（ジュリアン・ムーア）は、麻薬売人イヴェルダ（ヘイゼル・グッドマン）をやむなく射殺したことで、マスコミやFBI内部から厳しい非難を浴びていた。そんな彼女の窮地に目をつけたのは、大富豪のメイスン・ヴァージャー（ゲイリー・オールドマン）。自分の顔をつぶしたハンニバル・レクター博士（アンソニー・ホプキンス）を執念で追跡していた彼は、政界入りを目指す司法省のポール・クレンドラー（レイ・リオッタ）を巧みに利用し、クラリスをレクター狩りの任務につけるが…。