ベートーベンはある日、美しいメスのセントバーナード、ミッシーにひと目ぼれする。彼女の飼主ブリロは離婚騒動の真っ最中で、意地悪な妻レジーナ(デビー・マザール)は、ミッシーをアパートの部屋に監禁する。ベートーベンはミッシーを解放し、2匹は至福の時を迎えた。やがて彼らの間には、4匹の子犬が生まれる。長女ライス(ニコール・トム)、弟のテッド(クリストファー・キャスティール)、妹のエミリー(サラ・ローズ・カー)のニュートン家の3人の子供たちは、4匹の面倒をみる。休暇でパパのジョージ(チャールズ・グローディン)、ママのアリス(ボニー・ハント)と共に、犬たちを連れてサンセット・レイクに出かけた子供たちはそこで、ミッシーをペットショップに売り渡そうとしていたレジーナに出くわす。
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