77年のシカゴ、大学を卒業したばかりのハリー・バーンズ（ビリー・クリスタル）とサリー・オルブライト（メグ・ライアン）は、ハリーの恋人がサリーの親友であったことから経費節約のために同じ車でニューヨークに出ることになるが、事あるごとに2人は意見を衝突させ、初めての出会いは最悪のものとなった。それから5年後、ニューヨークのジョン・Ｆ・ケネディ空港。出張の見送りに来てくれた恋人ジョンと長いキスを交わしているサリーのもとにハリーが姿を現わした。
