世界中が注目するセレブカップルの“世紀のウェディングパーティー”が催されることになったニューヨークの高級ホテル。スタッフ一同が準備に追われるなか、あのいたずら好きネズミのジェリーがホテルに引っ越してきたから大騒ぎ。ホテルで働く新人スタッフのケイラ（クロエ・グレース・モレッツ）は急遽ネズミ対策として、猫のトムをボーイとして雇い入れる。ところが、トムとジェリーはニューヨーク中を巻き込みながら壮絶な追いかけっこを繰り広げ、さらにはある陰謀によってウェディングパーティーを台無しにしてしまうのだった。クビになったケイラを助けるため、そして新郎新婦のため、大失敗を挽回しようと犬猿の仲の2人は遂にタッグを組むことに。はたして、命がけでケンカをしてきたトムとジェリーは、最高のウェディングパーティーを開くことができるのか……。