ロサンゼルス、マルホランド・ドライブ。満月の夜。TV局に勤めるキャリア・ウーマンのエリー(クリスティーナ・リッチ)は、弟ジミー(ジェシー・アイゼンバーグ)と愛犬ジッパーを乗せ、車を走らせていた。突然、フロントガラスに何かがぶつかり、エリーとジミーは得体の知れない何物かに襲われてしまう。この夜を境にして、新しいパワーが二人の体を突き動かし始める。その変化を調べると「人狼の呪い」にかかったことを知る。
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