真夜中のマルホランド・ドライブ。車の助手席に座る女(ローラ・エレナ・ハリング)は、突如運転手に殺されそうになり、車は事故を起こす。傷を追い逃げた女は、高級アパートの一室に忍び込んで身を隠す。部屋の住人である叔母を訪ねてハリウッドにやってきた女優志望のベティ(ナオミ・ワッツ)は、部屋にいたリタと名乗る記憶喪失の女を叔母の友人と思い込んでしまう。大金と不思議な形の青い鍵を持つリタが、唯一覚えている言葉「マルホランド・ドライブ」を手がかりに、彼女の記憶探しに乗り出すベティ。一方、ベティはオーディションが大成功。新進監督のアダム(ジャスティン・セロウ)と知り合い、惹かれ合う。ある日、偶然入ったレストランでリタは「ダイアン・セルウィン」という名前を思い出し、ふたりはダイアンの住所を調べ家を訪ねるが、そこには腐った女の死体があった。