伝説の殺し屋ジョン・ウィック(キアヌ・リーブス)による壮絶な復讐劇から5日後。ロシアン・マフィアの残党から愛車フォード・マスタングを奪い返した彼のもとにイタリアン・マフィアのサンティーノ・ダントニオ(リッカルド・スカマルチョ)が姉殺しの依頼にやってくる。彼はかつてジョンが殺し屋業界を引退するために課された実現不可能とされたミッションを助けたことがあった。しかし平穏な隠居生活を望むジョンは彼の依頼を一蹴。サンティーノの怒りを買ったジョンは、想い出の詰まった家をバズーカで破壊されてしまう。愛犬と共に一命をとりとめたジョンはサンティーノへ復讐を開始。だが命の危機を感じたサンティーノは、ジョンに7億円の懸賞金を懸け、全世界の殺し屋がジョンの命を狙い始める……。