第1の波=暗黒、第2の波=崩壊、第3の波=感染、第4の波=侵略……。圧倒的知能を持つ生命体<アザーズ>により4度にわたる攻撃を受け、人類の99%が死滅。地球はほぼ壊滅状態となっていた。そんな中、生き残った女子高生キャシー(クロエ・グレース・モレッツ)は、離ればなれになってしまった弟を救うため、子供たちが拉致された基地へと向かう。だが<アザーズ>は人間に紛れ込み、誰が敵なのか味方なのか分からない。そんな末期的な状況の中、旅の途中でキャシーはある男性に命を助けられる。キャシーは彼に惹かれながらも心から信頼できないまま、ともに基地を目指すのだった。人類滅亡を意味する第5の波≪フィフス・ウェイブ≫が来る前に、人類は<アザーズ>を見抜き、彼らの目的を阻止できるのか……。