ニューヨーク。夫と離婚したメグ(ジョディ・フォスター)は、11歳の娘サラ(クリステン・スチュワート)を連れ、ある富豪が遺した豪邸に入居。その夜、遺族の一人であるジュニア(ジャレッド・レト)、正体不明のラウール(ドワイト・ヨーカム)、屋敷に設置された緊急避難用の鋼鉄製の密室パニック・ルームの設計者バーナム(フォレスト・ウィテカー)という3人の男が邸内に侵入してきた。パニック・ルームに隠されたと目される遺産を盗みにきたのだ。メグとサラはパニック・ルームに逃げ込むが、男たちは邸内を破壊しはじめ、パニック・ルームへと魔の手を伸ばしてくる。