姿を現さない謎のボス、チャーリー(声:ジョン・フォーサイス)から、ナタリー(キャメロン・ディアス)、ディラン(ドリュー・バリモア)、アレックス(ルーシー・リュー)の三人娘“チャーリーズ・エンジェル”に指令が出た。誘拐されたノックス・テクノロジー社の創立者、エリック・ノックス(サム・ロックウェル)と、完成間近だった音声識別ソフトを奪回せよというものだ。ボスレー(ビル・マーレー)と三人のエンジェルは、ノックスのライバルであるロジャー・コーウィン(ティム・カリー)に調査の的を絞り、接近。抜群のチームワークで、見事任務を遂行するのだった。