어릴 적부터 인간이 아닌 것들, 다시 말해 '요괴'를 보아온 소년 나츠메 타카시. 부모님이 사고로 돌아가신 후 친척집을 전전하며 살아온 나츠메는 그 특이한 체질 때문에 주위의 사람들로부터 경원시당해 왔다. 고등학생이 된 나츠메는 한적한 시골 마을에 위치한 후지와라 부부의 집에 맡겨지고, 자신을 친자식처럼 따뜻하게 맞이해 준 이 부부에게만큼은 요괴를 볼 수 있다는 자신의 비밀을 들키지 않겠다고 맹세한다.
그러나 문제는 나츠메에게 남겨진 외할머니 레이코의 유품인 '우인장'이었다. 나츠메와 마찬가지로 요괴를 볼 수 있으며 또한 상당한 힘을 지니고 있었던 레이코는 살아 생전에 요괴들과 싸움을 벌여 자신에게 진 요괴들의 이름을 수첩에 봉인하여 '우인장'을 만들었다. 요괴의 이름을 지배하면 요괴를 지배할 수 있다고 하며, 다시 말해 우인장에 이름이 적혀 있다는 것은 우인장의 주인에게 생사여탈권을 저당잡혀 있다는 사실이 된다. 우인장이 나츠메의손으로 넘어왔다는 사실을 알게 된 요괴들은 자신의 이름을 돌려받기 위해 우인장을 노리게 되지만. 가능한 한 요괴들에게 이름을 돌려주고자 하는 나츠메는 자칭 수호자인 복고양이 형상의 요괴 야옹선생과 함께 요괴들과의 교류를 시작하는데...