오랜 친구이자 동업자인 토마스(매튜 모딘)와 제프(에릭 스톨츠)는 사업에 대한 견해 차이로 다툰 뒤 시골길에서 위험한 레이스를 펼치다가 탐의 차와 트럭이 충돌해 탐이 죽고 만다. 그러나 탐은 강아지로 환생해 거리를 떠돌고, 거지 여인 벨라(콜린 윌콕스 팩톤)에게 발견된다. 이전까지 비참한 생활을 해오던 그녀는 그에게 행운이라는 의미의 플루크라는 이름을 지어주고 함께 산다. 하지만 벨라가 죽고, 혼자가 된 플루크는 배짱 좋고 노련한 개 람보(사무엘 L. 잭슨)를 만나 살아가는 법을 배우게 된다. 그렇게 개의 삶에 익숙해져 가는 플루크에게 점차 과거의 기억들이 떠오르기 시작하고 플루크는 자신이 사람이었던 적이 있는 지 의심하게 된다.
어느 날 버트의 식당에서 플루크에게 물린 깡패 실베스터는 플루크를 동물실험을 하는 화장품 회사에 팔아 넘긴다. 플루크의 뇌파를 검사하던 박사는 인간과 같은 뇌파를 발견하고, 람보의 습격으로 연구소 동물우리는 난장판이 된다. 플루크와 함께 도망치던 람보는 실베스터가 쏜 총에 맞아 죽고 만다. 플루크는 기억을 되살려 자신과 아내 캐롤의 집에 있는 호프웰로 가고, 캐롤과 브라이언을 찾은 플루크는 마침내 그들의 집에서 살게 된다. 개의 모습을 하고서야 비로소 가족과 함께 하는 시간의 소중함을 깨닫게 되는 플루크. 그러나 제프가 자신을 죽였다고 생각한 플루크는 집에 들른 제프에게 달려들었다가 쫓겨나는데...
