1921년 1월 19일 미국 텍사스 주 포트워스에서 태어나 바너드 대학에서 영문학과 라틴어, 그리스어를 공부했다. 1950년에 『열차 안의 낯선 자들』을 발표하며 작가로 데뷔했고, 이 소설은 서스펜스의 거장 히치콕 감독에 의해 영화화되는 등 단번에 세간의 주목을 받으며 엄청난 성공을 거두었다. 그 후 1955년에는 현대 문학사에서 가장 카리스마 넘치는 사이코패스 ‘톰 리플리’를 탄생시켰다. 『재능 있는 리플리』를 시작으로 36년에 걸쳐 네 권을 더 발표해 완성한 연작 소설 ‘리플리 5부작’은 하이스미스를 20세기 최고의 범죄소설 작가로 널리 알렸다. 중년에는 자신을 카프카, 지드, 카뮈 같은 훌륭한 심리소설가로 인정해준 유럽으로 건너가 집필에 매진하다가 최후의 장편소설 『소문자 g(Small g)』를 마치고 1995년 2월 4일 스위스에서 세상을 떠났다. 그녀의 문학적 기록물은 현재 스위스 바젤에 보존되어 있다.