헐리웃 스타의 꿈을 안고 LA에 온 베티(나오미 왓츠)는 멀홀랜드 드라이브에서 일어난 자동차 사고로 이름조차 기억하지 못하는 리타(로라 해링)를 만나 그녀가 기억을 되찾을 수 있도록 도와준다. 베티의 적극적인 도움으로 단서를 찾아가던 리타는 한 카페의 여종업원 명찰에서 다이안이라는 이름을 보고 어떤 것을 떠올리게 된다. 베티는 이 이름이 분명 리타와 관계된 사람의 이름일 것이라 말하며 다이안이라는 인물을 찾기 시작한다. 마침내 다이안의 집을 찾아간 두 여인. 그러나 그들은 곧 상상을 초월하는 끔찍한 비밀을 발견하게 되는데...
