1960年代。ある豪華ホテルに、誰よりもおしゃれで上品な女性が現れる。その美しい外見の彼女の正体は、誰よりも危ない邪悪な大魔女グランド・ウィッチ（アン・ハサウェイ）だった。実は魔女たちは世界中に潜んでおり、人間のふりをしながら暮らしている。魔女たちはいつまでも若く、いつも帽子と長い手袋を身につけており、おしゃれが大好き。そして時々密かに人間に邪悪な魔法をかけている。誰にも気付かれずに普通に暮らす彼女たちだったが、その正体に気付いた人間は動物に変えられてしまっていた。そんな魔女たちの頂点に立つ大魔女が、彼女たちを集めある計画を企てる中、偶然魔女の集会に紛れ込んだ少年が計画を知ってしまい……。